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H. Jastrow
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Miniaturbildübersicht Knochen (Ossa) + Knochenbildung (Ossifikation):
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kaum aktive
Osteoblasten (Affe)
Organellen eines
Osteoblasten 1 (Affe)
Organellen eines
Osteoblasten 1 (Affe)
 Osteozyt
(Ratte)
Eröffnungszone der
chondralen Ossifikation (Affe)
Kristallisationszentrum
 (Affe)
 Übersicht dazu
frisch gebildetes
Osteoid (Affe)		 Bildung von Osteoid 1 (Affe) frisches Osteoid
Detail (Affe) 		 Bildung von Osteoid 2 (Affe) Bildung von Osteoid 3 (Affe) Osteozyt
(Ratte)
Die insgesamt üblicherweise 210 Knochen (Terminologia histologica: Ossa, englisch: bones) des Menschen bestehen aus Knochengewebe (Terminologia histologica: Textus osseus, englisch: bone tissue). Man unterscheidet dabei platte Knochen mit massiver = harter äußerer und innerer Schicht von den länglichen, innen hohlen Röhrenknochen. Diese weisen an ihren Enden (Epiphysen) mit hyalinem Knorpel überzogene Gelenkflächen auf, darauf folgt eine maximal 3 mm dicke Schicht aus kompaktem Knochengewebe, die Substantia corticalis, welche in spongiöses Knochengewebe übergeht. Danach zeigt sich bis zum Abschluß des Längenwachstums des betroffenen Knochens eine aus langsam sekundär verknöcherndem hyalinen Knorpel bestehende Wachstumsfuge (Epiphysenfuge; Terminologia histologica: Centrum ossificationis secundarium, Centrum ossificationis epiphysiale; englisch: secondary ossification centre, epiphysial ossification centre). Darunter folgt wieder spongiöser Knochen im Übergangsbereich zum hohlen Schaft, der als Metaphyse bezeichnet wird und schließlich der nur noch aus bis maximal 15 mm dickem kompaktem Knochengewebe, welches hier Substantia compacta genannt wird, bestehende als Diaphyse oder Corpus bezeichnete Knochenschaft, dessen Inneres von Knochenmark ausgefüllt wird (beim Erwachsenen aus univakuolärem Fettgewebe bestehendem Fettmark).
Zellen des Knochens:
Alle Knochengewebe bestehen aus Knochenzellen und der sie umgebenden verknöcherten Bindegewebssubstanz. Man unterscheidet folgende Zellen:
Osteoblasten (Terminologia histologica: Osteoblasti, englisch: osteoblasts) sind sehr stoffwechselaktiv und bauen Knochen auf. Sie gehen aus mesenchymalen Stammzellen hervor, die stimuliert durch Knochendifferenzierungsproteine (bone morphogenitic proteins) zu bipotenten Progenitorzellen werden. Letztere zeigen eine den Fibroblasten ähnliche Morphologie und können sich entweder zum einem Chondroblasten oder zu einem Präosteoblasten weiterentwickeln. Letztere differenzieren sich dann zu Osteoblasten, was durch aktives Vitamin A (Retinsäure) gefördert wird. Osteoblasten zeigen reichlich, zum Teil erweitertes (dilatiertes) rauhes endoplasmatisches Retikulum und sind daher basophil. In ihren Golgi-Apparaten werden die Glykoproteine und Proteoglykane zur Abgabe in die Knochenmatrix aus Proteinen durch Zuckerkopplung generiert. Die Zellmembran der Osteoblasten zeigt reichlich alkalische Phosphatase. Wie die Osteozyten auch stehen sie über Gap-junctions aufweisende Fortsätze epithelartig miteinander in Verbindung. Zusätzlich bilden sie auch Tight-junctions und lokal begrenzte Zonulae adhaerentes zueinander aus. Sie sezernieren das Osteoid (Terminologia histologica: Stratum preosseum, Osteoideum; englisch: osteoid, preosseus matrix), das noch weich und an Grundsubstanz sowie Tropokollagen reich ist aus dem sich dann erste Kollagenfibrillen extrazellulär bilden. Außerdem sezernieren Osteoblasten Substanzen, die die Osteoklasten stimulieren und binden sich auch an diese Zellen siehe hier. Parathormon hemmt die Osteoidsynthese und fördert die Bildung Osteoklasten stimulierender Faktoren. Das vom Vitamin D abstammende Calcitriol stimuliert ebenfalls die Osteoblastenaktivität.
Osteozyten (Terminologia histologica: Osteocyti, englisch: osteocytes), die "eingemauerten" wenig stoffwechselaktiven Knochenzellen, stehen über bis zu 200 µm lange, 150 nm dünne Fortsätze (Terminologia histologica: Processus osteocyti, englisch: osteocyte processes) und dort ausgebildete Gap-junctions miteinander oder den Endothelzellen der Havers Kanäle in Verbindung. Dabei verlaufen die Fortsätze in feinen, bis zu 400 nm durchmessenden Kanälchen, die die Knochenmatrix unterbrechen und Knochenkanalikuli (Terminologia histologica: Canalculi ossis, englisch: bone canaliculi) genannt werden. Um ihr Lumen herum befindet sich nicht verkalkte Matrix, die über Diffusion "ernährt" wird. Das Zytoplasma der Osteozyten ist organellenärmer; wenig und nur ausnahmsweise dilatiertes rauhes endoplasmatisches Retikulum, kleine Golgi-Apparate, wenig Ribosomen. Die Zellkörper der Osteozyten liegen in ca. 30 x 10 µm großen länglich ovalen Aussparungen der Lamellen, die als Osteozytenlakunen (Terminologia histologica: Lacunae oseocytorum; englisch: osteocyte lacunae) bezeichnet werden.
Osteoklasten (Terminologia histologica: Osteoclasti, englisch: osteoclasts) gehören zum mononucleären (einkernigen) Phagozytensystem obwohl sie stets mehrkernige (bis zu 25 Zellkerne) Riesenzellen (Durchmesser 30 - 100 µm) sind, weil sie aus fusionierten aus dem Blut ausgewanderten Monozyten (echte mononukleäre Zellen) hervorgehen. Damit diese Zellen zu einem Synzythium verschmelzen können, müssen sie als osteoklastäre Progenitozellen mit ihren Osteoprotegerin-Rezeptor an Osteoprogeterin-Liganden der Zellmembran von Osteoblasten binden. Außerdem müssen CSF-1 (Colony stimulating factor 1), Interleukin-1, -6, - 11, TNF-alpha und ProstaglandinE2 vorhanden sein. Im Bereich des kompakten Knochengewebes fressen sich an den Spitzen der Erosionstunnel Osteoklasten in die Hartsubstanz vor, während sie an den Trabekeln des spongiösen Knochengewebes Erosionslakunen (Terminologia histologica: Lacunae erosionis, englisch: osteoclastic crypts, erosion lacunae) bilden. In beiden Fällen bilden sie zur Knochensubstanz hin einen Resorptionssaum aus. Dieser ist ein bürstenartiges Büschel (Terminologia histologica: Limbus microplicatus, englisch: ruffled border) mit kurzen Zellfortsätzen und/oder kleinen, die Oberfläche vergrößernde Falten (Microplicae) ausbilden. Über die Ausschüttung von Salzsäure in Richtung des mineralisierten Knochens werden die dort eingelagerten Kalziumsalze zerstört und damit die Knochensubstanz aktiv abgebaut. Über eine in die Zellmembran im Bereich des Resorptionssaums eingelagerte Wasserstoffionen ATPase werden Protonen in Richtung Knochen gepumpt, während Chloridionen durch einen Kanal in der Zellmembran ebenfalls dorthin gelangen. An den Stellen, wo der Faltensaum in die "normale" Zellmembran übergeht bilden die Zellen eine Kette von örtlich begrenzten kleinen Kontakten zur Knochenmatrix aus. Ihr Zytoplasma ist in den Haftzonen organellenarm, aber reich an Aktinfilamenten und SRC-Kinase. Über Talin, alpha-Aktinin und Vinculin binden sich Integrine an die Aktinfilamenten welche dann mit ihren extrazellulären Domänen an Osteopontin und Bone-sialoprotein der Knochenmatrix binden. Durch den hohen Gehalt an Mitochondrien, die die Energie für das zur Wasserstoffionengewinnung wichtige Enzym Carboanhydrase 2 liefern, ist das Zytoplasma der Osteoklasten azidophil. Die zahlreichen Golgi-Apparate produzieren reichlich Vesikel, von denen die meisten Lysosomen sind, die ihren Inhalt über Exozytose im Bereich des Resorptionssaums abgeben. Auf diesem Wege gelangen Tartrat-resistente saure Phosphatase, Beta-Glukoronidase, Arylsulfatase A und Cathepsin K in die Lakune unterhalb des Resorptionssaums. Auf nicht lysosomalem Wege werden zusätzlich Prokollagenase, Stromelysin-1 und Lysozym von den Zellen hierher abgegeben. Mit der Salzsäure gemeinsam bewirken sie die Zerstörung der Knochenmatrix. Die dabei ausgelösten Kalziumionen werden über Zellmembrankanäle in die Osteoklasten aufgenommen und in der Lakune abgewandten Seite wieder aus den Zellen transportiert. Die Aktivität der Osteoklasten wird indirekt über Stimulation der benachbarten Osteoblasten zur Sekretion Osteoklasten stimulierender Faktoren gesteigert, da Osteoklasten selber keine Parathormonrezeptoren haben. Vitamin D (Calcitriol) stimuliert die Bildung uns Aktivierung von Osteoklasten. Kalzitonin bremst sie durch Hemmung der Kalziumkanäle, wodurch das intrazelluläre Kalzium so steigt, daß es die zur Matrixanhaftung nötigen Aktinfilamente depolymerisiert. Osteoklasten sind mit den die Knorpelsubstanz abbauenden Chondroklasten und den Zahnbein auflösenden Odontoklasten identisch.
Saumzellen (Terminologia histologica: Cellulae vestientes osseorum, englisch: bone lining cells) sind die im Endost aber auch Periost vorkommenden ruhenden Osteoblasten, die über Gap-junctions miteinander verbunden ein flaches Epithel bilden, da zwischen ihnen praktisch kaum Interzellularsubstanz vorkommt. Diese Zellen haben nur wenig organellenarmes Cytoplasma. Sie ragen mit langen dünnen Fortsätzen in feine Knochenkanälchen hinein, wo sie mit den Fortsätzen benachbarter Osteozyten ebenfalls über Gap-junctions verbunden sind. Erst wenn diese Zellen auseinanderweichen und damit Knochenmatrix freiliegt, können sich die aus dem Blut als Makrophagen ausgewanderten monozytären Vorläuferzellen der Osteoklasten Cadherin-6 vermittelt und nur durch Kontakt mit dem Saumzellen zu Osteoklasten vereinigen und Knochen angreifen.
Knochengewebsarten:
1. Der Geflechtknochen (Terminologia histologica: Textus osseus reticulofibrosus; englisch: woven bone) ist die erste Form von gebildetem Knochen und zeigt sich bei der desmalen Ossifikation sowie bei der Entstehung des knöchernen Kallus im Rahmen einer Knochenbruchheilung. Grundlage ist ein straffes ungeordnetes geflechtartiges Bindegewebsgerüst an dem sich Kalziumhydroxylapatit und die anderen knochentypischen Matrixsubstanzen angelagert haben. Ungeordnet treten Hohlräume (Lakunen) mit Osteozyten auf. Eine lamelläre Ordnung ist nicht erkennbar. Beim Erwachsenen ist Geflechtknochen nur noch zu finden im massiven Innenbereich des Felsenbeins (Pars petrosa ossis temporalis) um die Strukturen des Innenohrs (Schnecke = Cochlea und Gleichgewichtsorgan = Labyrinth) herum, in den Synostosen (verknöcherten Knochen-Knochen Verbindungen) z.B. zwischen den Schädelknochen (= Schädelnähte = Suturen) und ein Stück weit im kompakten Knochengewebe in Bereichen wo kräftige Bänder an Knochen verankert sind.
2. das spongiöse Knochengewebe (Terminologia histologica: Textus osseus spongiosus, Textus osseus trabecularis, englisch: trabecular bone, spongy bone, cancellous bone), welches als schwammartig löchriges Gerüst aus Knochenbälkchen besteht wird entsprechend länger einwirkender Druckbelastung stetig auf-, um- und auch abgebaut. Mit ihren platten- bis säulenförmigen verzweigten Trabekeln (Knochenbälkchen; Terminologia histologica: Trabeculae osseae, englisch: bone trabecula), die im Mittel ca. 0,2 bis maximal 0,4 mm dick und bis 0,6 mm lang sind, sorgt das Gerüst der Spongiosa für die effektive Verteilung der Druck- und Zugkräfte z.B.: von der Knochenoberfläche auf die Seitenbereiche, wo sie in die Pars compacta übergeht. Man spricht in diesem Zusammenhang von einer trajektoriellen Knochenbälkchenarchitektur. Die Spongiosa macht ca. 20% des gesamten Knochengewebes aus. Die als Diploë bezeichnete Schicht zwischen innerer und äußerer Oberfläche der meisten Schädelknochen besteht auch aus spongiösem Knochengewebe. Die Knochenbälkchen sind aus im Querschnitt etwa halbmondförmigen Trabekellamellen aufgebaut. Diese länglich parallel zum Verlauf des Trabekels orientierten Schichten zeigen nur wenige in Lakunen gelegene Osteozyten und sind in Lamellenpaketen organisiert, die durch kollagenfreie Zementlinien getrennt sind und ehemalige Resorptionslakumen ausfüllen, die durch den hier stetig stattfindenden Knochenumbau entstehen. Selten kommen hier auch einzelne Speziallamellen um feine ans Endost angeschlossene Zentralkanäle vor. Der überwiegende Teil der Knochenbälkchen hat jedoch keine eigenen Blutgefäße und wird durch Diffusion aus dem anliegenden Endost bzw. dem in ihren Hohlräumen liegenden Knochenmark ernährt.
3. Das faszikuläre Knochengewebe (Terminologia histologica: Textus osseus fasciculatus, englisch: bundle bone) bildet dem Übergangsbereich vom spongiösen Knochengewebe zum Lamellenknochen und zeigt größere Bündel noch lamellierten Knochens, die dann in die so gut wie nicht mehr mit Haversschen Systemen ausgestatteten Knochenbälkchen der Spongiosa übergehen.
4. Das kompakte Knochengewebe (Terminologia histologica: Textus osseus compactus, englisch: compact bone) liegt als massive Knochenmasse an und direkt unter der Oberfläche von Röhrenknochen und auch als Substantia compacta am Knochenschaft, bzw. Substantia corticalis an den Knochenenden. Auch die innere und äußerer Oberfläche der Schädelknochen (Tabula interna und - externa) wird von der stabilen Substantia corticalis gebildet. Im Schläfenbein (Os temporale) umgibt das kompakte Knochengewebe die zu schützenden Strukturen des Innenohrs. Wobei es nur hier als Geflechtknochen organisiert ist ansonsten liegt es in Form von
Lamellenknochengewebe (Terminologia histologica: Textus osseus lamellaris, englisch: lamellar bone) vor. Dieses besteht aus 2-4 mm starken Knochenlamellen (Terminologia histologica: Lamellae osseae, englisch: bone lamellas). Dabei wechseln sich meistens gleichsinnig verlaufende (aniostrope) Kollagenfibrillen einer Lamelle mit zumeist gegensinnig verlaufenden Kollagenfibrillen der Nachbarlamelle ab, was man im Polarisationsmikroskop als Muster heller und dunkler Banden erkennen kann. Die Lamellen sind zumeist in Längsrichtung des Schafts orientiert. Von Innen nach außen betrachtet finden sich folgende
Schichten des Lamellenknochens:
A. Endost (Terminologia histologica: Endosteum, englisch: endosteum)
Das Endost, die innere Knochenhaut bedeckt die innere Oberfläche der Knochenhartsubstanz inklusive Haversscher Kanäle. Seine Oberfläche ist beim Erwachsenen insgesamt ca. 15,5m² groß, wobei davon 11m² die Spongiosa, 3,5 m² die Haversschen Kanäle und nur 1 m² die Pars compacta bedeckt. Wichtig für die Knochenreparatur bei Frakturen sind die Zellen des Endosts. Dabei handelt es sich um einige wenige mesenchymale Stammzellen, wenige Osteoprogenitorzellen, ruhende/aktive Osteoblasten oder ruhende/aktive Osteoklasten. Dabei werden die überwiegend vorkommenden ruhenden epithelartig erscheinenden Osteoblasten auch als endostale Saumzellen bezeichnet. Das Endost setzt sich in die ins Innere des kompakten Knochengewebes und oft bis ins Periost weiterziehenden Volkmann'schen Kanäle fort. Unter dem Endost folgt in Richtung Knochen ein schmaler Bereich unmineralisierter Matrix (Osteoid).
B. innere Generallamellen (= innere Zirkumferenzlamellen; Terminologia histologica: Lamellae cricumferentiales internae, englisch: internal circumferential lamellae)
Diese parallel längs zur Knochenrichtung orientierten riesigen Lamellen zeigen in Schichten liegende Osteozyten mit umgebender mineralisierter Matrix und sind etwas schmächtiger als die äußeren Generallamellen. Die hier gelegenen Osteozyten senden ihre dünnen Fortsätze zum Endost, um sich zu ernähren. Die inneren Zirkumferenzlamellen grenzen an die
C. Speziallamellen (= Osteonlamellen; Terminologia histologica: Lamellae osteoni, englisch: osteon concentric lamellae) sind um 5 bis zu 30 rundlich um einen zentralen Kanal (Haversscher Kanal; Terminologia histologica: Canalis osteoni, Canalis centralis; englisch: osteonic canal, central canal) konzentrisch ausgebildete Lamellen aus verkalkter Knochenmatrix mit Schichten in Lakunen (Terminologia histologica: Lacunae osteocytorum, englisch: osteocyte lacunae) gelegener Osteozyten dazwischen. Diese sind untereinander über feine Zellfortsätze über Gap-junctions verbunden, senden aber auch senkrecht in Richtung des Zentralkanals sowie entgegengesetzt ebenfalls Fortsätze aus. Dabei bezeichnet man als funktionelle Grundeinheit des Knochen das Osteon (= Haverssches System; engl: Haversian system; Terminologia histologica: Osteonum primarium, englisch: primary osteon). Dieses besteht aus dem zentralen Kanal und den umgebenden Zellen sowie den zugehörigen Lamellen. Es hat im Durchschnitt eine Länge von 2,5 mm bei einem Durchmesser von 0,2 mm.
In den über Volkmannsche Kanäle miteinander und nach Innen/Außen verbundenen Zentralkanälen finden sich zentral eine Kapillare oder Venole mit fenestrierten Endothelzellen, dann lockeres Bindegewebe mit feinen dendritischen nur ausnahmsweise myelinisierten Nervenendigungen und selten freien Bindegewebszellen und darauf die Saumzellen des Endost gefolgt von 5 - 30 konzentrischen Osteozytenlagen. Die lichtmikroskopisch stark eosinophilen Osteone enden mit einer 1-2 µm dicken kollagenfreien Zementlinie (Terminologia histologica: Linea cementalis, englisch: cement line, reversal line), die sich basophil anfärbt. Sehr dünne (>0,5 µm) Zementlinien sind öfters auch zwischen einzelnen Lamellen zu erkennen. Dazwischen liegen Schaltlamellen (= interstitielle Lamellen; Terminologia histologica: Lamellae interstitiales, englisch: interstitial lamellae). Diese sind alte teilresorbierte „Lücken füllende“ Speziallamellen oder Reste teilarrodierter Generallamellen ohne Havers Kanal. Sie entstehen im Rahmen des Knochenumbaus. Nach außen folgen
D. äußere Generallamellen (= äußere Zirkumferenzlamellen; Terminologia histologica: Lamellae cricumferentiales externae, englisch: external circumferential lamellae) sind zur Knochenoberfläche parallel längsorientierte riesigen (einigen hundert µm dicke) Lamellen aus mineralisierter Knochenmatrix mit den darin in Lakunen liegenden Osteozyten, die sich vom Periost her ernähren.
E. Periost (Terminologia histologica: Periosteum, englisch: periosteum)
Das Periost, die äußere Knochenhaut bedeckt die äußere Oberfläche der Knochenhartsubstanz mit Ausnahme von 1. Anheftungsstellen von Muskeln, Sehnen und Bändern, 2. mit hyalinem Knorpel überzogenen Gelenkflächen, 3. von Synovialmembran überzogenen Knochenteilen wie der Gelenkinnenhaut wie z.B. am Halsbereich des Oberschenkelknochens (Collum femoris). Im Periost unterscheidet man die innen direkt am Knochen gelegene zellreiche Schicht (Terminologia histologica: Stratum osteogenicum, englisch: osteogenic layer). Die hier gelegenen Zellen sind ebenfalls für die Reparatur von Frakturen wichtig; sie gleichen denen des Endosts und sind einige wenige mesenchymale Stammzellen, wenige Osteoprogenitorzellen, ruhende/aktive Osteoblasten oder ruhende/aktive Osteoklasten. Auch hier werden die ruhenden epithelartig erscheinenden Zellen unter dem Begriff Saumzellen zusammengefaßt. Unter diesen folgt in Richtung Knochen ein schmaler Bereich unmineralisierter Matrix solange noch Dickenwachstum erfolgt. Eine feste Verbindung des Periosts zur Knochensubstanz kommt zustande durch aus der Knochenmatrix stammende als Sharpeysche Fasern bezeichnete Kollagenfasern (Terminologia histologica: Fasciculi collageni perforantes, englisch: perforating collagen fibre bundles). Diese setzen sich durch das Stratum osteogenicum hindurch in die darauffolgende äußere Schicht des Periosts fort, das Stratum fibrosum (Terminologia histologica: Stratum fibrosum, englisch: fibrous layer). Letzteres besteht aus straffem geflechtartigem kollagenen Bindegewebe. Auch die Kollagenfasern am Knochen befestigter Sehnen und Bänder ziehen als Sharpey Fasern direkt weiter in die Knochenmatrix hinein, wodurch an diesen Stellen das Periost unterbrochen wird. In das Periost ziehen zahlreiche Blutgefäße von denen sich einige in den Knochen hinein fortsetzen. Die dazu dienenden in der Regel in etwa senkrecht zur Knochenoberfläche verlaufenden Kanäle werden als Volkmann Kanäle (Terminologia histologica: Canales osseorum, englisch: bone canals) bezeichnet, dabei kann man noch zwischen den bis ins Endost reichenden perforierenden Kanälen (Terminologia histologica: Canales perforantes, englisch: perforating canals) und den nur ein Stück weit in die Corticalis des Knochens ziehenden transversalen Kanälen (Terminologia histologica: Canales transversi, englisch: transverse canals) unterscheiden. Diese Kanäle haben im Gegensatz zu den Haversschen Kanälen, die an sie angeschlossen sind, jedoch KEINE umgebenden Lamellenschichten. Funktionell bezeichnet man alle zur Ernährung des Knochens beitragenden Kanäle noch als Ernährungskanäle (Terminologia histologica: Canales nutricii, Canales nutrientes; englisch: nutrient canals). Alle genannten Kanäle enthalten Blutgefäße aber auch feine dendritische Nervenendigungen und werden von Saumzellen ausgekleidet. Die Schmerzempfindung bei Knochentraumen gehen jedoch ganz hauptsächlich von den sehr zahlreichen freien Nervenendigungen aus, die sich im Periost enden.

Knochenmatrix (Terminologia histologica: Matrix ossea, englisch: bone matrix)
Die unverkalkte Knochenmatrix wird Osteoid genannt und von den Osteoblasten und -zyten gebildet. Der Anteil der Knochenmasse an der Gesamtmasse des Körpers beträgt ca. 5,7% (etwa 4 Kg entsprechend ~1.700 cm³ bei 70 Kg Körpergewicht). Dabei ist der Wasseranteil mit um die 15 % ganz deutlich geringer als in anderen Stützgeweben (hyaliner Knorpel ~70%). Entzieht man der Matrix ihr Wasser so verbleiben ca. 30% organische Substanz und 70% Mineralien (anorganische Substanz). Die zumeist zu Kollagenfasern (Fibrae collageni; englisch collagen fibres) gebündelten Kollagenfibrillen vom Typ 1 machen dabei 90% der organischen Komponente aus. Sie sorgen für Elastizität und für eine hohe Zugfestigkeit, daran angelagertes kristallines Kalziumhydoxylapatit 3Ca3(PO4)2 x Ca(OH)2 (Terminologia histologica: Crystallum hydroxylapatiti, englisch: hydroxylapatite crystal), welches über 95% der anorganischen Mineralsubstanz ausmacht, ist Grundlage für die hohe Druckfestigkeit. Dabei sind jedoch auch wenig weitere eingelagerte oder gebundene Ionen insbesondere Magnesiumionen (Mg+2), Fluoridionen (F-) und Carbonationen CO3-, Phosphationen (PO4)-3 und Zitrationen sowie in geringer Menge Kationen von Eisen, Kupfer, Zink, Strontium und Blei vorhanden. Knochen ist der wichtigste Kalziumspeicher des Organismus (ca.1 Kg beim Erwachsenen). Neben dem schwer löslichen Hydroxylapatit liegt Kalzium auch als Carbonat (CaCO3) und als wegen höherer Wasserlöslichkeit für den schnellen Austausch besser mobilisierbares Kalziumhydrogenphosphat (CaHPO4) vor. Die nach dem Kollagen-1 noch verbleibenden 10% der organischen Matrixkomponenten lassen sich weiter untergliedern in spezielle Matrixproteine (Terminologia histologica: Proteinae non collagenosae, englisch: noncollagen proteins), Proteoglykane und Glykoproteine. Zu den Matrixproteinen gehören Kollagen Typ 5 (vernetzt Kollagen Typ 1), Osteocalzin (hemmt die Hydroxylapatit Anlagerung an Kollagen-1), Matrix-GIA-Protein (Hemmt ebenfalls die Mineralisierung), Metalloproteinase (Kollagenase zur Kollagenauflösung, Stromelysin degradiert Matrixkomponenten). Zu den Proteoglykanen gehören Decorin und Biglykan (regulieren Kollagenfibrillogenese und hemmen die Mineralisierung) sowie Osteoadherin (fördert Matrixanhaftung der Osteoblasten und bindet an Hydroxylapatit). Zu den Glykoproteinen zählen Osteonectin (hemmt Zelladhäsion an der Matrix, hemmt Hydroxylapatit Kristallbildung), Osteopontin (fördert Integrin-vermittelte Zelladhäsion), Bone-Sialoprotein (fördert Bildung von Hydroxylapatit Kristallen und ist in verkalkender Matrix notwendig), Fibronectin (fördert Zelladhäsion an Matrixkomponenten) und Thrombospondin (stimuliert Zellproliferation durch Hemmung der Adhäsion). Außerdem ist in der Knochenmatrix noch Serumalbumin vorhanden und eine Reihe weniger häufiger Komponenten.
Die Mineralisation des Knochens erfolgt, wenn Kalziumhydrogenphosphatkristalle (CaHPO4) durch Überschreitung des Löslichkeitsprodukts der beteiligten Ionen (Ca+2, PO4-3, HPO4-2 und H2PO4- ) entstehen, sich über verschiedene Zwischenstufen in Kalziumhydroxylapatit umwandeln und schließlich an Kollagenfasern im Osteoid anlagern. Das Produkt der beteiligten Ionen ist in der Extrazellularflüssigkeit jedoch für spontane Kristallbildung zu niedrig, so daß die Osteoblasten helfen müssen. Die alkalische Phosphatase in ihrer und der Zellmembran der Osteozyten konzentriert sich an feinen Zellfortsätzen, die durch die Abschnürung von kleinen Zellmembranumhüllter Zytoplasmabläschen kleine sogenannte Matrixvesikel (Terminologia histologica: Vesicula matricalis; englisch: matrix vesicle) abschnüren.
In deren Innerem kommt es unter Beteiligung organischer kalziumbindender Proteine (Calbindin-D, Phosphatidylserin) zu einer ausreichenden Anreicherung der Ionen, die dann zur Kristallbildung führt. Die wachsenden Kristalle führen zum Platzen der Membranvesikel. Die nun freien Kristalle wachsen weiter und lagern sich den 40-nm- Lücken von Kollagenfibrillen an. Dies geschieht bevorzugt an der Kalzifikationslinie (Terminologia histologica: Linea calcificationis; englisch: calcification front) des Osteoids. Osteocalzin und Matrix-GLA-Protein verhindern eine übermäßige Mineralisierung. Bei Vitamin D3 Mangel kommt es zu Rachitis, die mit einer verminderten Mineralisierung und dadurch bedingte Instabilität der Knochen einhergeht, dabei kommt es zu kompensatorischer erhöhter Osteoidbildung mit Gelenk- und Knochendeformation.
Knochenbildung (Terminologia histologica: Osteogenesis, englisch: osteogenesis)
A. desmale Ossifikation (Geflechtknochenbildung; Terminologia histologica: Ossificatio membranacea, Ossificatio desmalis; englisch: Membranous ossification, intermembranous ossification)
Bei der desmalen oder membranären Verknöcherung fangen osteogene Mesenchymverdichtungenab der 6. Embryonalwoche an Knochengewebe zu bilden, imdem sich Mesenchymzellen zu Osteoblasten differenzieren und um sich herum Osteoid ausscheiden, wodurch sie sich zunehmend einmauern und zu Osteozyten werden. Später erfolgt die Mineralisation. Über ihre mitwachsenden Fortsätze bleiben die in den Lakunen liegenden eingemauerten Osteozyten mit dem den jungen Knochen umgebenden Mesenchymgewebe in Verbindung. Es entstehen im Areal eines zu bildenen Knochens unzählige kleine primäre Trabekel aus Geflechtknochen. Außen an der Knocheninsel lagern sich epithelartig dicht Osteoblasten an und sorgen durch ständige Osteoidabscheidung für schnelle Größenzunahme, dabei werden immer wieder einige von Ihnen als neue Osteozyten eingemauert. Während durch dieses appositionelle Wachstum (= Anlagerung von Außen) die Lücken zwischen den Knochenbildungsinseln allmählich immer kleiner werden, beginnt die Ablagerung von Knochenlamellen an den primären aus den Knocheninseln gebildeten Spongiosatrabekeln. Die Zahl der Osteoklasten nimmt stark zu, wodurch Löcher in den primär gebildeten Geflechtknochen gefressen werden. Diese werden dann durch neu gebildeten Lamellenknochen (sekundäre Osteone; Terminologia histologica: Osteona secundaria; englisch: secondary osteons) ersetzt bis schließlich gar kein Geflechtknochen mehr übrig bleibt. Zusätzlich entstehen neue primäre Osteone (Terminologia histologica: Osteona primaria; englisch: primary osteons) um Blutgefäße der noch zwischen den Blutgefäßen verbliebenen Hohlräume. Diese verwachsen ohne Ausbildung von Zementlinien mit dem umgebenden Knochen. Viele davon werden später von Osteoklasten wieder abgebaut und dabei durch neu gebildete sekundäre osteone ersetzt. Das Größenwachstum der desmal entstandenen Knochen findet ausschließlich appositionell statt, d.h. durch Anlagerung neuer Knochensubstanz an die äußere Oberfläche der schon vorhandenen Hartsubstanz.
Zu den Geflechtknochen, die auch Deck- Beleg- oder Bindegewebeknochen (Terminologia histologica: Ossa membranacea; englisch: membranous bones) genannt werden, zählen der Unterkieferknochen (Mandibula), die Schlüsselbeinschäfte (Corpus claviculae) und folgende Schädelknochen: Stirnbein (Os frontale), Scheitelbein (Os parietale), Hinterhauptsbein (Os occipitale), Oberkieferknochen (Maxilla) und die Schläfenbeinschuppe (Squama ossis temporalis). Alle übrigen Knochen sind Ersatzknochen. Auch der Vorgang der perichondralen Ossifikation ist eine desmale Knochenbildung.
B. chondrale Ossifikation (Ersatzknochenbildung, cartilaginäre Ossifikation, indirekte Ossifikation; Terminologia histologica: Ossificatio chondralis; englisch: chondral ossification, cartilaginous ossification)
Alle Knochen, die keine Geflechtknochen sind, entstehen auf diese Weise und werden enchondrale Knochen genannt (Terminologia histologica: Ossa endochondralia; englisch: endochondral bones). Zunächst entstehen im Bereich verdichteter Mesenchymzellen Blasteme von hyalinem Knorpel wobei die Mesenchymzellen zu Chondroblasten werden, die sich durch Ausscheidung der Knorpelmatrix in nicht mehr teilungsfähige Chrondozyten umwandeln. Bis zu diesem Zeitpunkt findet ein interstitielles Knorpelwachstum statt. Danach erfolgt die Größenzunahme der zu verknöchernden Knorpelareale nur noch durch appositionelles Wachstum, d.h. durch Anlagerung neuer Zellen und neuer Matrix vom Stratum chondrogenicum des Perichondriums aus. Der entstandene hyaline Knorpel wandelt sich dann im Rahmen der enchondralen Ossifikation (Terminologia histologica: Ossificatio endochondralis; englisch: endochondral ossification) in Knochengewebe um. Dabei kommt es zum Längenwachstum des zu bildenden Knochens.
Im Diaphysenbereich von Röhrenknochen beginnt ab der 7. Embryonalwoche an Oberschenkelknochen (Femur) und Oberarmknochen (Humerus) eine desmale Bildung einer Knochenmanschette (Terminologia histologica: Anulus osseus perichondralis; englisch: perichondral bone anulus) aus osteogenen Zellen des Perichondriums. Dabei werden bipotente Progenitorzellen zu Osteoblasten, die außen Knochensubstanz anlagern, wobei einige "eingemauert" und zu Osteozyten werden. Diesen hauptsächlich für das Dickenwachstum von Knochen wesentlichen Prozess der Auflagerung von Knochensubstanz auf das Perichondrium nennt man perichondrale Ossifikation (Terminologia histologica: Ossificatio perichondralis; englisch: perichondral ossification).
Unter der Manschette gelegene Knorpelzellen im Zentrum der knorpeligen Knochenanlage vergrößern sich (hypertrophieren) wobei hypertrophischer Knorpel entsteht.  Die von diesen Zellen gebildete Grundsubstanz beginnt zu Verkalken (zentrale Verkalkungsherde). Die hypertrophen Knorpelzellen (Terminologia histologica: Chondrocyti hypertrophici; englisch: hypertrophic chondrocytes) scheiden vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (englisch: vasular endothelial growth factor, VEGF) aus, wodurch es zum Einwachsen von Kapillaren durch die noch dünne Knochenmanschette hindurch bis ins Verkalkungszentrum kommt. Dabei fressen Osteoklasten, die ja mit Chondroklasten identisch sind, sich durch Knochen und Knorpel vor. Den Kapillaren folgende Mesenchymzellen, die sich zu Osteoblasten und später auch zu fibroblastischen Retikulumzellen (für die Knochenmarkbildung wichtig) differenzieren. Zusätzlich verschmelzen hier aus dem Blut austretende Monozyten zu weiteren Osteoklasten. Die Osteoblasten bilden in den durch die Osteoklasten geschaffenen Hohlräumen spöngiöse Knochenmatrix, wodurch ein primäres Ossifikationszentrum (Terminologia histologica: Centrum ossificationis primarium; Centrum ossificationis diaphysiale; englisch: primary ossification centre, diaphysial ossification centre) sichtbar wird. Solange es sich dabei noch um einen kleinen kugelförmigen Bereich handelt, spricht man von primären Knochenkern (Terminologia histologica: Gemma osteogenica primaria; englisch: primary osteogenic nucleus). In schon ein paar Tagen hat der Geflechtknochen der primären Spongiosa die gesamte Diaphysenanlage ausgefüllt und in seinen Zwischenräumen, der primären Knochenmarkshöhle (Terminologia histologica: Cavitas medullaris primaria; englisch: primary medullary cavity) siedelt sich blutbildendes Knochenmark an. Durch weiteren Knochenanbau von Außen (appositionelles Wachstum) bei Resorption im Inneren nimmt die Knochendicke allmählich zu.
Im Bereich der Epiphysen und Metaphysen findet sich noch hyaliner Knorpel. Das Längenwachstum findet in der zwischen Epi- und Diaphyse gelegenen Metaphyse durch interstitielles Wachstum, also Zellteilung und dadurch Vermehrung der Chondroblasten statt. Dieser Wachstumsbereich wird als Epiphysenfuge bezeichnet, das hier gelegene wachsende Knorpelgewebe als Epiphysenknorpel (Terminologia histologica: Cartilago epiphysialis; englisch: epiphysial cartilage). Erst nach der Geburt findet in diesem Bereich erste Knochenbildung durch die eigentliche enchondrale Ossifikation statt und erst mit dem endgültigen Abschluß des Körperwachstums im Erwachsenenalter wird auch in diesem Bereich eine vollständige Verknöcherung erreicht sein.
Man unterscheidet folgende 6 Zonen im Bereich der Epiphysenfuge; Terminologia histologica: Centrum ossificationis secundarium, Centrum ossificationis epiphysiale; englisch: secondary ossification centre, epiphysial ossification centre) von der Epiphyse in Richtung Diaphyse betrachtet:
1. Die Reservezone (Terminologia histologica: Zona quiescens; englisch: resting zone, quiescent zone) befindet sich zwischen der Epiphyse und der Epiphysenfuge und zeigt zumeist einzeln liegende Chrondozyten/Chondroblasten in hyalinem Knorpel.
2. Die Proliferationszone (Terminologia histologica: Zona proliferationis; englisch: proliferation zone) zeigt eine sehr hohe Teilungsaktivität der Chondroblasten und ist der wesentliche Bereich für das überwiegend in Längsrichtung des Knochens stattfindende Wachstum. Dabei werden Epiphyse und Diaphyse allmählich immer weiter auseinander geschoben. Die Zellen erscheinen in der Proliferationszone zumeist platt übereinandergestapelt, weshalb man auch vom Säulenknorpel spricht. Man erkennt viele parallel zueinander stehende Zellsäulen (Terminologia histologica: Columnellae chondrocytorum; englisch: chondrocyte columns), die durch nur wenig interterritoriale Matrix getrennt sind. Als Maturationszone (Reifungszone) wird zuweilen auch noch der Übergangsbereich der Proliferations- zur Hypertrophiezone bezeichnet. Hier zeigt sich schon erste vermehrte Glykogeneinlagerung ins Zytoplasma der Chrondozyten.
3. Die Hypertrophiezone (Terminologia histologica: Zona hypertrophica; englisch: hypertrophic zone) mit sehr stoffwechselaktiven hypertrophen Knorpelzellen (Terminologia histologica: Chondrocyti hypertrophici; englisch: hypertrophic chondrocytes), die besonders an Dicke zunehmen und vermehrt Glykogen einlagern. Die Zellen geben PDGF (platelet derived growth factor) ab, was Einwanderung und Wachstum von Osteoblasten fördert. Sie produzieren Kollagen 10, welches ein feines Netzwerk um die Zellen herum ausbildet und Matrix-GIA-Protein welches einer zu starken Verkalkung entgegenwirkt. Fixierungsbedingt erscheinen die hypertrophen Knorpelzellen in lichtmikroskopischen Präparaten oft blasig aufgetrieben, weshalb sie auch als Blasenknorpelzellen (Terminologia histologica: Chondrocyti hypertrophici; englisch: hypertrophic chondrocytes) bezeichnet werden.
4. Die Verkalkungszone (Terminologia histologica: Zona calcificationis; englisch: calcification zone) zeigt eine Kalkeinlagerung in der interterritorialen Matrix zwischen den Zellsäulen, so daß hier kalzifizierter Knorpel (Terminologia histologica: Cartilago calcificata; englisch: calcified cartilage) entsteht. Zwischen den aufgereihten Zellen selbst kommt es nicht zur Kalkeinlagerung, sondern zur Auflösung der Matrix.
5. Die Resorptionszone (Eröffnungszone; Terminologia histologica: Zona erosionis; englisch: erosion zone) zeigt das Resultat davon, die Chrondozyten liegen nun direkt aneinander in parallel zueinander stehenden tunnelförmigen Höhlen (Terminologia histologica: Cavitates cartilaginis; englisch: cartilaginous lacunae), deren Wände kalzifizierte Knorpelsepten (Terminologia histologica: Trabeculae cartilagineae; englisch: cartilaginous trabeculae) sind. Die Chrondozyten zeigen erste Zeichen des programmierten Zelltods (Apoptose).
6. Die Verknöcherungszone (Terminologia histologica: Zona ossificationis; englisch: ossification zone) beginnt dort, wo die letzten Chrondozyten durch Apoptose abgestorben sind. Die verbliebenen länglichen Hohlräume werden als Erosionslakunen (Terminologia histologica: Lacunae erosionis; englisch: erosion lacunae) bezeichnet. Zum Teil werden sie durch Chondroklasten noch etwas erweitert, die von unten her aus der primären Knochenmarkhöhle hierher gelangen. Die verbleibenden Kalkknorpelsepten werden von mit Kapillaren aus der Knochenmarkhöhle vorwandernden Osteoblasten bald mit einer dünnen Lage Geflechtknochen überzogen. Man bezeichnet dies nun als primären Knochenbälkchen (Terminologia histologica: Trabeculae osseae primariae; englisch: primary bone trabeculae). Lichtmikroskopisch lassen sich in der Verknöcherungszone daher neben der basophilen Kalkknorpelmatrix dünne azidophile Bereiche jungen Knochens erkennen, der als endochondraler Knochen (Terminologia histologica: Textus osseus endochondralis; englisch: endochondral bone) bezeichnet wird. Etwas weiter unten in Richtung Knochenmarkhöhle finden sich viele Osteoklasten, die die Enden der eben erwähnten Knochenbälkchen wieder auflösen und so Platz für die stetig wachsende Markhöhle schaffen. Nur am Seitenbereich unterhalb der Epiphysenfuge kommt es zur Bildung primärer Osteone entlang von Kapillaren aus der Markhöhle, da hier ja die Korticalis der Diaphyse im Sinne des Knochenlängenwachstums fortgeführt werden muß. Diese neuen Osteone können später zu sekundären Knochentrabekeln (Terminologia histologica: Trabeculae osseae secundariae; englisch: secondary bone trabeculae) umgebaut werden.
sekundäre Ossifikation: Vor ihrem endgültigen Verknöchern zeigen sich in der Epiphysenfuge sekundäre Knochenkerne (Terminologia histologica: Gemmae osteogenicae secundariae; englisch: secondary osteogenic nuclei), die restlichen Chrondozyten hypertrophieren zu Blasenknorpelzellen, bilden Kalkknorpel (Terminologia histologica: Cartilago calcificata, englisch: calcified cartilage) um dann schließlich abzusterben. Einwandernde Chondroklasten räumen das verbliebene Knorpelgewebe ab und begleitende Osteoblasten bilden letztlich Knochen in dem nun als Epiphysenlinie (Linea epiphysialis) bezeichneten Bereich. Nur in der gelenknahen Region bleibt der Epiphysenknorpel zeitlebens als hyaliner Gelenkknorpel erhalten.
Nach der Geburt schon zeigen sich in einigen Knochen im mittleren Bereich der Epiphysen sekundäre Ossifikationszentren (Terminologia histologica: Centrae ossificationes secundariae, Centrae ossificationes epiphysialiae; englisch: secondary ossification centres, epiphysial ossification centres). Zuerst findet man sie in der distalen Femur- und proximalen Tibiaepiphyse (untere Oberschenkelknochen- und obere Schienbeinepiphyse). Anhand des Auftretens der in Röntgenaufnahmen erkennbaren Knochenkerne kann man relativ genau das Alter eines Kindes bestimmen, da dies nach einem genetisch allgemein vorgegebenen starren Zeitplan erfolgt.
Auch platte, kurze und irreguläre Knochen verknöchern prinzipiell nach dem hier beschriebenen Schema, bisweilen gibt es den Epiphysenfugen analoge Knorpelfugen für Längenwachstum während Breitenwachstum stets appositionell erfolgt.
Knochenumbau
Da Knochen lebt, finden hier den mechanischen Erfordernissen folgend stetig Umbauvorgänge statt. In der Spongiosa werden so ca. 28% in der Kompakta ca. 4% der Matrix im Jahr erneuert. Normalerweise stellt sich ein Gleichgewicht zwischen Auf- und Abbau ein. Überwiegen Abbauvorgänge so kommt es zur Osteoporose, überwiegt Aufbau zur Osteopetrose. Wenn Osteoklasten im Rahmen des Knochenumbaus mit einer Geschwindigkeit von bis zu 40 µm pro Tag in die Hartsubstanz des Knochen vorwachsen, fressen Sie Hohlräume entweder als Resorptionslakunen (Howship-Lakunen; Terminologia histologica: Cavitates resorptionis; englisch: resorption cavities) im spongiösen Knochen oder Ersosionkanäle (Terminologia histologica: Canales erosiones, englisch: erosion canals) im kompakten Knochengewebe. Die rundliche Form der schalenförmigen um 60 µm tiefen, ca. 100 µn breiten Resorptionslakunen ist der Grund für die gebogene Lamellenstruktur der Trabekel im spongiösen Knochen. Im kompakten Knochengewebe haben die Ersosionkanäle Durchmesser von ca. 200 µm und sind mehrere Millimeter lang. An ihrer Spitze bildet sich eine kegelförmige Erosionslinie (Terminologia histologica: Linea erosionis, Linea resorptionis; englisch: erosion front) aus nebeneinander gelegenen Osteoklasten aus, dahinter folgt innen eine Kapillare, die von spärlich Bindegewebe begleitet ist, und außen eine monozytäre Umkehrzone mit aus Monozyten entstandenen Makrophagen, die die entkalkte Matrix beseitigen. Die anschließende osteoblastäre Verschlußzone zeigt sehr viele Osteoblasten, die durch Bildung neuer Knochenlamellen den Defekt wieder verschließen. Wenn nach mehreren Wochen die Osteoklasten an der Tunnelspitze ihre Aktivität einstellen (wahrscheinlich wenn Sie auf in Havers- oder Volkmann Kanälen gelegenes Bindegewebe stoßen) schließt sich der Defekt, die Osteoblasten, die im Zuge der Erneuerung nicht eingemauert wurden werden zu Saumzellen und die neue Speziallamelle ist fertig.
Knochenbruchheilung
Bei der Knochenbruchheilung im Rahmen von Verletzungen werden die ruhenden Saumzellen im Stratum osteogenicum von End- und Periost stimuliert und proliferieren. Eine primäre Frakturheilung ist möglich, wenn das Periost nicht zerreißt und der Bruchspalt unter 1 mm weit ist. Dann findet eine Kontaktheilung statt bei der Speziallamellen von beiden Seiten über den Spalt hinweg wachsen und schon nach ca. 3 Wochen der Knochen wieder funktionsfähig hergestellt ist. Bei Frakturspalten um 1 mm kommt es zur Spaltheilung, dabei wächst nur sehr wenig kapillarreiches Bindegewebe in den Spalt, nahe Osteoprogenitorzellen und Saumzellen werden aktiviert und schon bald bildet sich um die Kapillaren ein Verknöcherungsmantel. Meistens kommt es jedoch zur sekundären Frakturheilung bei der größere Bruchspalten mit Dislokation der Bruchenden eintritt. Es kommt zur Einblutung und Hämatombildung. An den mangels Blutversorgung absterbenden Knochenenden siedeln sich Osteoklasten an, die die Matrix soweit abräumen bis sie auf "überlebende Zellen stoßen. Fibroblasten, Kapillaren und osteogene Zellen wandern in das Hämatom ein, welches durch Makrophagen abgeräumt wird. In ca. 1 Woche hat sich ein Bindegewebskallus aus faserreichem Narbengewebe gebildet. Da dabei auch die Vorläuferzellen sich schnell differenzieren entstehen neben Osteoblasten auch Chondroblasten und zunächst wird ein knöchern-hyalinknorpeliges Ersatzgewebe gebildet, der provisorische Kallus. Im Laufe von Wochen bis Monaten wandelt sich dieser dann vollständig in Lamellenknochen um (Lamellenknochenkallus), wenn durch Ruhigstellung keine Verschiebebewegungen an der Bruchstelle auftreten. Erfolgt keine ausreichende Ruhigstellung bleibt der Knorpelgewebsanteil erhalten und es wird auch langfristig keine Stabilität erreicht.

--> hyaliner-, elastischer Knorpel, Bindegewebe, ortsständige Bindegewebszellen, Knochenmark
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Die meisten Bilder wurden von Prof. H. Wartenberg zur Verfügung gestellt; übrige Aufnahmen, Seite & Copyright H. Jastrow.